El 18 de julio anotó un gol en el 2:0 sobre Atlético Tucumán en otro amistoso. Ya en el segundo tiempo, el brasileño Friaça anota el primer gol del partido, los espectadores brasileños estallan de alegría por el gol que dejaba el marcador por 1-0 a favor de Brasil. Al finalizar el partido la mayor parte del público salió en silencio o llorando del Estadio Maracaná, los futbolistas brasileños mostraban abiertamente su pesar, y la prensa local lanzaba comentarios apenados e incrédulos ante una derrota totalmente inesperada; la banda de música traída para la ocasión no ejecutó pieza alguna, no percatándose de la ceremonia de entrega de la segunda Copa Mundial para Uruguay. La FIFA por su parte hizo caso omiso a las quejas europeas debido a que el Viejo Continente estaba aún maltrecho por la Primera Guerra Mundial, mientras que Uruguay gozaba de paz y estabilidad económica; así, el primer Mundial se desarrolla en Uruguay. La de mayor trascendencia es la «Copa Libertadores de América», máxima competición continental, de la cual fue parte en 8 oportunidades: 1975, 1988, 1992, 1993, 2006, 2010, 2013 y 2014. Las más destacadas fueron las de los años 1988 y 1992, en las cuales alcanzó la instancia final.
En 1960, después del terremoto de 9,5 de Valdivia, que destruyó las instalaciones originales de la Copa Mundial de fútbol de 1962, la delegación chilena adjudicó a Rancagua como sede, después de la negativa de Valparaíso y Antofagasta. Lo que dejaba a Uruguay con pocas posibilidades de ser campeón, ya que si Brasil ganaba o empataba el partido, se convertiría automáticamente en campeón mundial y Uruguay necesitaba solo de ganar el partido para ser campeón, En el primer tiempo, el partido empezó sin goles, lo que generó la molestia de los espectadores en el estadio. Uruguay comenzó ganando contra Checoslovaquia por 2 a 0 con goles de Míguez a los 72 y Schiaffino a los 81 minutos. En aquel mismo encuentro, el ruso Oleg Salenko anotó cinco tantos, estableciendo el récord de más goles en un partido de la Copa Mundial. Con un gol tempranero de Pablo Dorado a los 12 minutos, Uruguay se ponía en ventaja, pero más tarde Argentina lograría remontar parcialmente con goles de Peucelle y Stábile a los 20 y 37 respectivamente, resultado con el que se fue el primer tiempo. En la Copa América de 1920 realizada en Chile, Uruguay volvió a llegar hasta puntero al último partido del torneo por cuarta vez consecutiva, esta vez volviendo a ganar el campeonato por tercera vez en su historia, al vencer al equipo local en ese cotejo con un marcador de 2-1 y hacer que la victoria argentina ante Brasil no sirviera de mucho, dejando en el segundo puesto a los albicelestes.
Anota así el segundo gol para Uruguay y el estadio queda en absoluto silencio. Como Brasil y Uruguay finalizaron 2 a 2 en ese partido, y ambos tenían la misma cantidad de puntos, tuvieron que disputar un juego de desempate. Allí Hungría, cerca del final, convierte a los 109 y 116 por medio de Sandor Kocsis, siendo Uruguay derrotado finalmente por 2-4. Esta fue la primera derrota uruguaya en Mundiales; hasta ese momento Uruguay poseía una racha de 10 victorias y 1 empate. También Uruguay sería campeón del siguiente torneo de la Copa América, realizada en 1917. Esta vez Uruguay fue quien realizó ese torneo y nuevamente tuvo que definir el título en la última fecha del cuadrangular contra Argentina, a la cual venció 1 a 0 y se consagró campeón de América por segunda vez consecutiva. Es por eso que Uruguay luce cuatro estrellas en el escudo de su camiseta a pesar de haber ganado la Copa Mundial de Fútbol dos veces.
La cifra de la operación se estipuló según los medios deportivos en más de 220 millones de euros, récord a nivel mundial por el traspaso de un futbolista. Sin embargo, aunque a nivel continental el fútbol uruguayo siguió conquistando algunos triunfos (Copas América de 1956, 1959 II y 1967), a nivel mundial la selección uruguaya no alcanzó el éxito de otrora. Uruguay propuso celebrar la primera Copa Mundial de Fútbol de 1930, y la FIFA le otorgó el derecho a organizarlo en conmemoración del centenario de la Jura de la Constitución, además de los títulos mundiales en los Juegos Olímpicos. Uruguay era por tanto, claro favorito a ganar otra vez la Copa Mundial en 1954, en Suiza. En las eliminatorias para dicho Mundial, Uruguay quedó encuadrado en el grupo 3 con Colombia y Paraguay. El 25 de julio de 2021 fue anunciado por el presidente del club, Enrique Cerezo, como entrenador de las secciones formativas del club madrileño, haciendo su regreso al club tras casi 4 años después de haberse marchado del club. Para el evento con 32 equipos participantes, el entrenador Nelson Acosta conformó una selección donde la mayoría jugaba en el campeonato local (cuatro futbolistas militaban en clubes extranjeros).
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